Top ▲
Gene and Protein Information | |||||||
Species | TM | P Loops | AA | Chromosomal Location | Gene Symbol | Gene Name | Reference |
Human | 24 | 1 | 1980 | 12q13.13 | SCN8A | sodium voltage-gated channel alpha subunit 8 | 2-3,24 |
Mouse | 24 | 1 | 1978 | 15 F1 | Scn8a | sodium channel, voltage-gated, type VIII, alpha | 3,28 |
Rat | 24 | 1 | 1978 | 7q36 | Scn8a | sodium voltage-gated channel alpha subunit 8 | 5,26 |
Database Links | |
Alphafold | Q9UQD0 (Hs), Q9WTU3 (Mm), O88420 (Rn) |
ChEMBL Target | CHEMBL5202 (Hs), CHEMBL1914275 (Mm), CHEMBL2752 (Rn) |
Ensembl Gene | ENSG00000196876 (Hs), ENSMUSG00000023033 (Mm), ENSRNOG00000005309 (Rn) |
Entrez Gene | 6334 (Hs), 20273 (Mm), 29710 (Rn) |
Human Protein Atlas | ENSG00000196876 (Hs) |
KEGG Gene | hsa:6334 (Hs), mmu:20273 (Mm), rno:29710 (Rn) |
OMIM | 600702 (Hs) |
Orphanet | ORPHA293928 (Hs) |
Pharos | Q9UQD0 (Hs) |
RefSeq Nucleotide | NM_014191 (Hs), NM_001077499 (Mm), NM_019266 (Rn) |
RefSeq Protein | NP_055006 (Hs), NP_001070967 (Mm), NP_062139 (Rn) |
UniProtKB | Q9UQD0 (Hs), Q9WTU3 (Mm), O88420 (Rn) |
Wikipedia | SCN8A (Hs) |
Associated Proteins | ||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
Functional Characteristics | |
Activation V0.5 = -29 mV. Fast inactivation (1 ms) |
Voltage Dependence | ||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||
|
Download all structure-activity data for this target as a CSV file
Activators | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Key to terms and symbols | View all chemical structures | Click column headers to sort | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Activator Comments | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Several scorpion toxins have been reported as potential activators of Nav1.6 (for example β-scorpion toxin Tz1) [16]. |
Inhibitors | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Key to terms and symbols | View all chemical structures | Click column headers to sort | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
View species-specific inhibitor tables |
Gating inhibitors | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Key to terms and symbols | Click column headers to sort | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Gating Inhibitor Comments | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
α scorpion toxins have been reported to inhibit a variety of NaV1.x ion channels including NaV1.6 [14] |
Channel Blockers | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Key to terms and symbols | View all chemical structures | Click column headers to sort | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
View species-specific channel blocker tables |
Tissue Distribution | ||||||||
|
||||||||
|
Phenotypes, Alleles and Disease Models | Mouse data from MGI | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Clinically-Relevant Mutations and Pathophysiology | ||||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Gene Expression and Pathophysiology | ||||||||||||
|
||||||||||||
|
||||||||||||
|
||||||||||||
|
||||||||||||
|
Biologically Significant Variants | ||||||||||
|
1. Bagal SK, Kemp MI, Bungay PJ, Hay TL, Murata Y, Payne CE, Stevens EB, Brown A, Blakemore DC, Corbett MS et al.. (2016) Discovery and optimisation of potent and highly subtype selective Nav1.8 inhibitors with reduced cardiovascular liabilities. Med. Chem. Commun, 7: 1925-1931. DOI: 10.1039/C6MD00281A
2. Burbidge SA, Dale TJ, Powell AJ, Whitaker WR, Xie XM, Romanos MA, Clare JJ. (2002) Molecular cloning, distribution and functional analysis of the NA(V)1.6. Voltage-gated sodium channel from human brain. Brain Res Mol Brain Res, 103 (1-2): 80-90. [PMID:12106694]
3. Burgess DL, Kohrman DC, Galt J, Plummer NW, Jones JM, Spear B, Meisler MH. (1995) Mutation of a new sodium channel gene, Scn8a, in the mouse mutant 'motor endplate disease'. Nat Genet, 10 (4): 461-5. [PMID:7670495]
4. Caldwell JH, Schaller KL, Lasher RS, Peles E, Levinson SR. (2000) Sodium channel Na(v)1.6 is localized at nodes of ranvier, dendrites, and synapses. Proc Natl Acad Sci USA, 97 (10): 5616-20. [PMID:10779552]
5. Dietrich PS, McGivern JG, Delgado SG, Koch BD, Eglen RM, Hunter JC, Sangameswaran L. (1998) Functional analysis of a voltage-gated sodium channel and its splice variant from rat dorsal root ganglia. J Neurochem, 70 (6): 2262-72. [PMID:9603190]
6. Eubanks J, Srinivasan J, Dinulos MB, Disteche CM, Catterall WA. (1997) Structure and chromosomal localization of the beta2 subunit of the human brain sodium channel. Neuroreport, 8 (12): 2775-9. [PMID:9295116]
7. Focken T, Chowdhury S, Zenova A, Grimwood ME, Chabot C, Sheng T, Hemeon I, Decker SM, Wilson M, Bichler P et al.. (2018) Design of Conformationally Constrained Acyl Sulfonamide Isosteres: Identification of N-([1,2,4]Triazolo[4,3- a]pyridin-3-yl)methane-sulfonamides as Potent and Selective hNaV1.7 Inhibitors for the Treatment of Pain. J Med Chem, 61 (11): 4810-4831. [PMID:29737846]
8. Goodchild SJ, Shuart NG, Williams AD, Ye W, Parrish RR, Soriano M, Thouta S, Mezeyova J, Waldbrook M, Dean R et al.. (2024) Molecular Pharmacology of Selective NaV1.6 and Dual NaV1.6/NaV1.2 Channel Inhibitors that Suppress Excitatory Neuronal Activity Ex Vivo. ACS Chem Neurosci, 15 (6): 1169-1184. [PMID:38359277]
9. Herzog RI, Cummins TR, Ghassemi F, Dib-Hajj SD, Waxman SG. (2003) Distinct repriming and closed-state inactivation kinetics of Nav1.6 and Nav1.7 sodium channels in mouse spinal sensory neurons. J Physiol (Lond.), 551 (Pt 3): 741-50. [PMID:12843211]
10. Isom LL, De Jongh KS, Patton DE, Reber BF, Offord J, Charbonneau H, Walsh K, Goldin AL, Catterall WA. (1992) Primary structure and functional expression of the beta 1 subunit of the rat brain sodium channel. Science, 256 (5058): 839-42. [PMID:1375395]
11. Isom LL, Ragsdale DS, De Jongh KS, Westenbroek RE, Reber BF, Scheuer T, Catterall WA. (1995) Structure and function of the beta 2 subunit of brain sodium channels, a transmembrane glycoprotein with a CAM motif. Cell, 83 (3): 433-42. [PMID:8521473]
12. Johnson JP, Focken T, Khakh K, Tari PK, Dube C, Goodchild SJ, Andrez JC, Bankar G, Bogucki D, Burford K et al.. (2022) NBI-921352, a first-in-class, NaV1.6 selective, sodium channel inhibitor that prevents seizures in Scn8a gain-of-function mice, and wild-type mice and rats. Elife, 11: e72468. DOI: 10.7554/eLife.72468 [PMID:35234610]
13. Kahlig KM, Scott L, Hatch RJ, Griffin A, Martinez Botella G, Hughes ZA, Wittmann M. (2022) The novel persistent sodium current inhibitor PRAX-562 has potent anticonvulsant activity with improved protective index relative to standard of care sodium channel blockers. Epilepsia, 63 (3): 697-708. [PMID:35037706]
14. Kahn R, Karbat I, Ilan N, Cohen L, Sokolov S, Catterall WA, Gordon D, Gurevitz M. (2009) Molecular requirements for recognition of brain voltage-gated sodium channels by scorpion alpha-toxins. J Biol Chem, 284 (31): 20684-91. [PMID:19509294]
15. Kohrman DC, Smith MR, Goldin AL, Harris J, Meisler MH. (1996) A missense mutation in the sodium channel Scn8a is responsible for cerebellar ataxia in the mouse mutant jolting. J Neurosci, 16 (19): 5993-9. [PMID:8815882]
16. Leipold E, Hansel A, Borges A, Heinemann SH. (2006) Subtype specificity of scorpion beta-toxin Tz1 interaction with voltage-gated sodium channels is determined by the pore loop of domain 3. Mol Pharmacol, 70 (1): 340-7. [PMID:16638971]
17. Martin MS, Tang B, Papale LA, Yu FH, Catterall WA, Escayg A. (2007) The voltage-gated sodium channel Scn8a is a genetic modifier of severe myoclonic epilepsy of infancy. Hum Mol Genet, 16 (23): 2892-9. [PMID:17881658]
18. McClatchey AI, Cannon SC, Slaugenhaupt SA, Gusella JF. (1993) The cloning and expression of a sodium channel beta 1-subunit cDNA from human brain. Hum Mol Genet, 2 (6): 745-9. [PMID:8394762]
19. McKerrall SJ, Nguyen T, Lai KW, Bergeron P, Deng L, DiPasquale A, Chang JH, Chen J, Chernov-Rogan T, Hackos DH et al.. (2019) Structure- and Ligand-Based Discovery of Chromane Arylsulfonamide Nav1.7 Inhibitors for the Treatment of Chronic Pain. J Med Chem, 62 (8): 4091-4109. [PMID:30943032]
20. Morgan K, Stevens EB, Shah B, Cox PJ, Dixon AK, Lee K, Pinnock RD, Hughes J, Richardson PJ, Mizuguchi K et al.. (2000) beta 3: an additional auxiliary subunit of the voltage-sensitive sodium channel that modulates channel gating with distinct kinetics. Proc Natl Acad Sci USA, 97 (5): 2308-13. [PMID:10688874]
21. Mulcahy JV, Pajouhesh H, Beckley JT, Delwig A, Du Bois J, Hunter JC. (2019) Challenges and Opportunities for Therapeutics Targeting the Voltage-Gated Sodium Channel Isoform NaV1.7. J Med Chem, 62 (19): 8695-8710. [PMID:31012583]
22. Oliveira JS, Redaelli E, Zaharenko AJ, Cassulini RR, Konno K, Pimenta DC, Freitas JC, Clare JJ, Wanke E. (2004) Binding specificity of sea anemone toxins to Nav 1.1-1.6 sodium channels: unexpected contributions from differences in the IV/S3-S4 outer loop. J Biol Chem, 279 (32): 33323-35. [PMID:15169781]
23. Papale LA, Beyer B, Jones JM, Sharkey LM, Tufik S, Epstein M, Letts VA, Meisler MH, Frankel WN, Escayg A. (2009) Heterozygous mutations of the voltage-gated sodium channel SCN8A are associated with spike-wave discharges and absence epilepsy in mice. Hum Mol Genet, 18 (9): 1633-41. [PMID:19254928]
24. Plummer NW, Galt J, Jones JM, Burgess DL, Sprunger LK, Kohrman DC, Meisler MH. (1998) Exon organization, coding sequence, physical mapping, and polymorphic intragenic markers for the human neuronal sodium channel gene SCN8A. Genomics, 54 (2): 287-96. [PMID:9828131]
25. Rosker C, Lohberger B, Hofer D, Steinecker B, Quasthoff S, Schreibmayer W. (2007) The TTX metabolite 4,9-anhydro-TTX is a highly specific blocker of the Na(v1.6) voltage-dependent sodium channel. Am J Physiol, Cell Physiol, 293 (2): C783-9. [PMID:17522141]
26. Schaller KL, Krzemien DM, Yarowsky PJ, Krueger BK, Caldwell JH. (1995) A novel, abundant sodium channel expressed in neurons and glia. J Neurosci, 15 (5 Pt 1): 3231-42. [PMID:7751906]
27. Schiavon E, Sacco T, Cassulini RR, Gurrola G, Tempia F, Possani LD, Wanke E. (2006) Resurgent current and voltage sensor trapping enhanced activation by a beta-scorpion toxin solely in Nav1.6 channel. Significance in mice Purkinje neurons. J Biol Chem, 281 (29): 20326-37. [PMID:16702217]
28. Smith MR, Smith RD, Plummer NW, Meisler MH, Goldin AL. (1998) Functional analysis of the mouse Scn8a sodium channel. J Neurosci, 18 (16): 6093-102. [PMID:9698304]
29. Tzoumaka E, Tischler AC, Sangameswaran L, Eglen RM, Hunter JC, Novakovic SD. (2000) Differential distribution of the tetrodotoxin-sensitive rPN4/NaCh6/Scn8a sodium channel in the nervous system. J Neurosci Res, 60 (1): 37-44. [PMID:10723066]
30. Veeramah KR, O'Brien JE, Meisler MH, Cheng X, Dib-Hajj SD, Waxman SG, Talwar D, Girirajan S, Eichler EE, Restifo LL et al.. (2012) De novo pathogenic SCN8A mutation identified by whole-genome sequencing of a family quartet affected by infantile epileptic encephalopathy and SUDEP. Am J Hum Genet, 90 (3): 502-10. [PMID:22365152]
31. Whitaker W, Faull R, Waldvogel H, Plumpton C, Burbidge S, Emson P, Clare J. (1999) Localization of the type VI voltage-gated sodium channel protein in human CNS. Neuroreport, 10 (17): 3703-9. [PMID:10619670]
32. Wu B, Murray JK, Andrews KL, Sham K, Long J, Aral J, Ligutti J, Amagasu S, Liu D, Zou A et al.. (2018) Discovery of Tarantula Venom-Derived NaV1.7-Inhibitory JzTx-V Peptide 5-Br-Trp24 Analogue AM-6120 with Systemic Block of Histamine-Induced Pruritis. J Med Chem, 61 (21): 9500-9512. [PMID:30346167]
33. Yu FH, Westenbroek RE, Silos-Santiago I, McCormick KA, Lawson D, Ge P, Ferriera H, Lilly J, DiStefano PS, Catterall WA et al.. (2003) Sodium channel beta4, a new disulfide-linked auxiliary subunit with similarity to beta2. J Neurosci, 23 (20): 7577-85. [PMID:12930796]